Maladie d’Alzheimer : un nouveau mécanisme permet de mieux comprendre l’instabilité des circuits neuronaux

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Publié le 18 novembre 2020 – Mis à jour le 19 janvier 2021
Date(s)

le 28 octobre 2019

scientifique manipulant des outils
scientifique manipulant des outils

Dr Paula Pousinha, Maitre de conférence au sein de l’équipe des Drs Hélène Marie et Jacques Barik à l’Institut de Pharmacologie moléculaire et cellulaire d’Université Côte d’Azur, vient de mettre en évidence un nouveau mécanisme impliqué dans l’instabilité des circuits neuronaux contribuant ainsi à la perturbation des processus de mémorisation. Ce mécanisme pourrait participer au déclenchement des troubles de mémoire dans la maladie d’Alzheimer. Ces résultats sont publiés le 8 octobre dans la revue Cell Reports.

Le domaine intracellulaire de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) modifie l’activité des neurones CA1, perturbant ainsi les oscillations électriques de l'hippocampe et altérant le codage de la mémoire spatiale.

Il existe un consensus croissant sur le fait que la maladie d’Alzheimer (MA) implique une défaillance de la machinerie homéostatique, qui est à la base de la stabilité de l’activité des circuits neuronaux. Pendant le développement de la MA, ces circuits neuronaux deviennent instables, en particulier dans une structure nécessaire pour la mémorisation des souvenirs nommée l’hippocampe, mais nous ne savons que peu de choses sur les acteurs à l’origine de cette instabilité. La protéine APP est au cœur de la pathogenèse de la MA.

Dans une étude précédente, Paula Pousinha et ses collègues, ont montré qu’un des fragments de l’APP nommé AICD (partie intracellulaire d’APP) pouvait modifier l'intégration du signal envoyé à la synapse (Pousinha et al. Elife 2017). Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont voulu savoir si ce fragment AICD contribuait aussi à la perturbation de l’activité des circuits neuronaux de l’hippocampe, contribuant ainsi à la perturbation des processus de mémorisation.

À l'aide de techniques cellulaires, électrophysiologiques computationnelles et comportementales, les chercheurs ont identifié un nouveau mécanisme pathologique lié à l’AICD. En effet, lorsque les taux d’AICD montent dans les neurones, ces derniers ont plus de mal à être activés. Les canaux ioniques modifiés par l’AICD ont été identifiés, tous étant importants pour le contrôle de la stabilité des circuits neuronaux. Les chercheurs ont aussi montré que ce mécanisme pathologique s’effectue par le biais de la transcription de gènes. De plus, ils prouvent que cette altération dépendante d’AICD modifie l'activité oscillatoire de l’hippocampe, en particulier dans la gamme des -fréquences hautement impliquée dans les processus de mémorisation. Enfin, ces données sont corrélées sur les neurones de l’hippocampe avec un déficit de mémorisation dépendent d’AICD dans un modèle de souris.

Collectivement, ces données suggèrent que les niveaux pathologiques de l'AICD, déjà observés chez des patients humains de la MA, pourraient contribuer à une défaillance de l’homéostasie des circuits neuronaux, entraînant le passage du vieillissement normal à la MA.


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