Modulation du comportement social via le microbiote intestinal : vers une stratégie thérapeutique pour l’autisme?

L’autisme est associé à des déficits d’interaction sociale et de la communication, ainsi qu’à des comportements répétitifs. Des études récentes suggèrent que le microbiote des patients autistes est perturbé. Pourtant, une relation causale entre microbiote et autisme reste à démontrer. En parallèle, des études menées chez l’animal ont montré que les bactéries du microbiote intestinal pouvaient moduler le comportement en produisant de petites molécules appelées métabolites. Une de ces molécules, le p-Crésol, est présente en plus grande quantité dans l’urine et les selles des patients autistes que dans celle de sujets neurotypiques. Le p-Crésol est notamment produit à partir de la tyrosine alimentaire par les bactéries du genre Clostridioides, qui sont surabondantes chez les patients souffrant de TSA. En s’appuyant sur ces résultats, les chercheurs ont émis l’hypothèse que des modifications de la composition du microbiote pouvaient, via la production de p-Crésol, contribuer aux symptômes comportementaux observés chez les patients autistes.

Pour tester cette hypothèse, des souris saines ont été exposées au p-Crésol dilué dans l’eau de boisson de l’âge de 4 semaines à l’âge adulte. Les chercheurs ont constaté que le p-Crésol induit sélectivement des déficits d’interactions sociales et des comportements répétitifs, rappelant les symptômes typiques de l’autisme. Ces déficits comportementaux s’accompagnent de changements de composition du microbiote et d’une élévation de l’excrétion fécale de p-crésol, tel qu’observé chez les patients autistes. Aussi, les souris traitées au p-Crésol présentent une diminution de l'activité des neurones dopaminergiques centraux impliqués dans le circuit de récompense sociale. D’autre part, lorsque les chercheurs ont transféré le microbiote induit par le p-Crésol à des souris saines, ils ont été capables de récapituler les déficits d’interactions sociales et l’augmentation des niveaux fécaux de p-Crésol. En séquençant le microbiote de ces souris, les chercheurs ont pu identifier des bactéries productrices de p-Crésol. Finalement, les auteurs ont montré que le transfert d’un microbiote sain à des souris préalablement traitées au p-Crésol restaure leurs déficits sociaux et l'excitabilité de leurs neurones dopaminergiques, tout en diminuant l’excrétion de p-crésol.

Ces travaux démontrent un lien de causalité entre un métabolite microbien et l’induction de comportements autistiques, via un remodelage du microbiote. Aussi, ils suggèrent que cibler le microbiote et la production microbienne de p-Crésol est une stratégie thérapeutique valide pour améliorer le comportement social des patients autistes.

Légende Photo :

Les chercheurs de l’IPMC associés à l’étude : Sebastian Fernandez, Juliette Canaguier, Susana Barbosa, Jacques Barik, Laetitia Davidovic (principale investigatrice) et Nicolas Glaichenhaus. Absents de la photo Patricia Bermudez-Martin, Joëlle Chabry, Renan Costa-Campos.

Notes

Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec Jacques Barik et Joëlle Chabry (IPMC), et les équipes de Jérôme Becker et Julie Le Merrer (Inserm U1253, Tours), de Philippe Langella (Institut Micalis, Inrae, Jouy-en-Josas), de Jean-Marie Launay (Hôpital Lariboisière, Paris) et de Marc-Emmanuel Dumas (Imperial College, Londres), grâce au soutien financier de l’EraNet NEURON et de l’Agence Nationale de la Recherche.

Références

Bermudez-Martin P, Becker JA, Caramello N, Fernandez SP, Costa-Campos R, Canaguier J, Barbosa S, Martinez-Gili L, Myridakis A, Dumas ME., Bruneau A, Cherbuy C, Langella P, Callebert J, Launay JM, Chabry J, Barik J, Le Merrer J, Glaichenhaus N, Davidovic L (2021) The microbial metabolite p-Cresol induces autistic-like behaviors in mice by remodeling the gut microbiota. Microbiome. In press.