Par André Galligo, Professeur émérite au Laboratoire Jean Alexandre Dieudonné
Pour suivre ce que je lis sur le Covid19, j’ai trouvé utile de rassembler quelques données : comment agit ce virus et les dégâts qu’il peut occasionner à notre système respiratoire. J’ai organisé et repris, en les simplifiant, des articles de Wikipédia, et d’autres cités plus loin. Je suis heureux de partager ces quelques pages avec d’autres non spécialistes.
Il y a au moins deux difficultés inhérentes à ce type de sujet qu’il faut bien avoir en tête :
1) L’écart d’ordres de grandeur entre les tailles nano ou microscopiques du virus et de la cellule qu’il infecte et l’aspect macroscopiques des observations comme la toux, la fièvre, le dysfonctionnement d’un organe, qui nous sont plus familières. Cet écart apparait aussi dans l’arbre bronchique entre la taille des premières bronches (quelques centimètres) et celle des centaines de millions d’alvéoles (atteinte après 25 branchements et divisions des tailles) qui sont la cible préférée du Covid 19.
2) L’écart entre ce qui concerne un individu particulier et ce qui concerne une population, qu’on exprime par des moyennes et des statistiques. Cet écart est aussi langagier, psychologique, car on a un devoir de compassion envers les malades, tandis qu’on traite avec plus de détachement les expériences et interprétations scientifiques.
I) Qu’est ce qu’un virus ?
Un virus est un organisme incapable de se reproduire par division comme les cellules. Pour répliquer son acide nucléique (ADN ou ARN), il dépend d'une cellule hôte qu'il doit infecter pour détourner et utiliser son métabolisme : c’est un parasite intracellulaire.
NB: Pour ceux qui, comme moi, devaient réviser les cours de SVT du lycée, je conseille l’article « Cellule » de Wikipedia et son paragraphe sur les constituants d’une cellule. Voir le graphique ci-dessous à gauche. Je ferai, plus loin, référence au fait que que la membrane est semi perméable : elle possède une grande variété de protéines, qui jouent le rôle de canaux et de pompes assurant les transports entrant et sortant de la cellule. Elle a aussi des récepteurs qui assurent des mécanismes de signalisation cellulaire, ce qui permet à la cellule de réagir. Un virus (voir le graphique ci-dessus à droite) est composé d'une ou plusieurs molécules d'acide nucléique, le génome : ADN ou ARN, (souvent) incluses dans une coque protéique appelée capside, et parfois d'une enveloppe lipidique. Les virus sont classifiés, parfois désignés par l’apparence géométrique de leur capside constituée de nombreuses unités protéiques, se regroupant pour former des ensembles avec des symétries. Ainsi, les nucléocapsides icosaédriques ressemblent à des géodes. L’océan est un immense réservoir de virus : en surface près des rivages, les concentrations en virus sont de l'ordre de 10 millions de virus par millilitre. Ils jouent un rôle majeur dans le contrôle des cycles biogéochimiques. Pour les humains, seules 129 espèces de virus décrites (sur plus de 5000) sont pathogènes (nocives).
Les virus changent de forme, passant par deux stades :
-une forme extracellulaire. Ils sont alors constitués au minimum d'un acide nucléique, englobé dans une capside de protéines ;
-une forme intracellulaire. Ils sont alors des éléments génétiques, qui peuvent se répliquer en parasitant le métabolisme de la cellule hôte.
II) Enveloppe virale
C’est une structure externe, existant chez certains virus. Alors que les virus nus ne peuvent quitter leur cellule hôte qu'à la destruction de celle-ci, les virus enveloppés peuvent être libérés sans une telle destruction. Tous les virus qui, actuellement, représentent un danger de pandémie, sont des virus enveloppés, comme le HIV, le SRAS, le virus de la grippe, le virus Ebola. L'enveloppe virale est constituée d’une membrane lipidique et de protéines virales qui y sont insérées. Lors de la multiplication du virus, l’enveloppe est formée à partir des composants d’une des membranes (extérieures ou intérieures) de la cellule hôte.
L'enveloppe virale a une grande importance pour l'infection de la cellule par le virus, et pour la stabilité/fragilité envers les influences externes, notamment les désinfectants. Cette enveloppe est un avantage évolutionnaire par rapport aux virus nus.
L'enveloppe est au premier rang des « combats » entre le virus et l'organisme hôte. Un des mécanismes avantageux pour la multiplication du virus, est le camouflage moléculaire : des protéines d’enveloppe du virus ne sont plus reconnues comme étrangères par le système immunitaire, et elles peuvent aussi imiter certaines fonctions des protéines de l’hôte. Au moment de l’intrusion du virus, la partie externe de l’enveloppe sert à la liaison avec les récepteurs et à la fusion des deux membranes (du virus et de la cellule). Les épitopes du virus, molécules susceptibles d’être reconnues par un anticorps, sont souvent très variables lors des mutations du virus. Elles limitent ainsi les possibilités des anticorps, et peuvent vite s'adapter aux récepteurs cellulaires de leurs nouveaux hôtes. Les protéines d'enveloppe se regroupent en complexes. Certaines peuvent apparaître en microscopie électronique comme des pointes appelées spikes (voir plus loin). La synthèse des protéines d'enveloppe et l'apparition de l'enveloppe virale marquent la dernière phase du cycle de multiplication d'un virus enveloppé ; auparavant, le génome viral doit être répliqué, et empaqueté dans une capside. Le processus d’enveloppement d'un virus est nommé bourgeonnement (budding) .
Inactivation du virus, origine des pandémies.
La perte de l’enveloppe virale, ou l'élimination des composantes lipidiques de l'enveloppe empêchent le virus d'infecter la cellule hôte. La composante la plus sensible de l'enveloppe virale, la membrane lipidique, peut être détruite par des alcools dissolvant les graisses, comme l'éthanol ou l'isopropanol. Les détergents doux ou le savon peuvent aussi diminuer les capacités du virus.
La grande flexibilité immunologique des protéines d'enveloppe permet à certains virus enveloppés de se multiplier chez diverses espèces hôtes. C'est ainsi que des infections peuvent franchir la barrière d’espèce. Les virus sont particulièrement pathogènes quand ils surviennent dans une nouvelle population hôte, où n'existe aucune immunité contre eux. Les virus enveloppés, pour lesquels le passage de l'animal à l'homme est facilité, peuvent ainsi provoquer des nouvelles pandémies chez l’homme.
III) Le système immunitaire humain.
Il a deux mécanismes : défense innée et défense adaptative. - L’introduction d'un agent infectieux déclenche une réaction rapide (quelques heures) : Les cellules de l'immunité innée (macrophage, etc.) reconnaissent le pathogène par des récepteurs, dits PRR. La libération d'histamine déclenche la dilatation des vaisseaux, permettant aux leucocytes neutrophiles de traverser la paroi vasculaire. Les macrophages libèrent des cytokines et des chimiokines, qui attirent des leucocytes. Les leucocytes neutrophiles pénètrent dans les tissus infectés pour phagocyter les microbes présents ; ils s’autodétruisent en même temps qu'ils détruisent les microbes. Tandis que les lymphocytes NK (Natural Killer) détectent les cellules infectées par les virus et les détruisent totalement. - Lorsque cette première défense est insuffisante, un signalement d’antigène est réalisé et une deuxième défense moins rapide, dite adaptative (ou spécifique) est mise en oeuvre.
Les lymphocytes T ou B, de ce mécanisme immunitaire, sont porteurs de récepteurs spécifiques. Chaque lymphocyte ne va reconnaître qu'un seul agent pathogène (dans un répertoire gigantesque). A l’extérieur des cellules, les cellules à mémoire B produisent des anticorps, dirigés spécifiquement vers les agents pathogènes. A l’intérieur des cellules, les pathogènes intracellulaires sont pris en charge par les lymphocytes T : Les cellules à mémoire T ont les mêmes fonctions que les cellules à mémoire B. Les cellules cytotoxiques reconnaissent les antigènes des agents pathogènes et les détruisent. Les lymphocytes T auxiliaires sécrètent des cytokines qui stimulent les cellules de la lignée B.
Les fonctions principales des anticorps sont d’une part la neutralisation (empêcher le pathogène de se lier au cellules de l'hôte) et la formation d'agrégats qui seront facilement phagocytés ; et d’autre part le marquage de l'antigène pour qu'il soit phagocyté. L'anticorps après s'être fixé sur un agent pathogène le présente à un macrophage pour que celui-ci le détruise. Chaque individu conserve un certain temps les traces des « luttes » passées ainsi que des cellules spécifiques. Ceci permet une réaction immunitaire plus rapide et efficace. Cette « mémoire immunologique » se constitue de manière naturelle ou à l'aide de vaccins. Elle semble se dégrader avec l’âge ou lors des carences en vitamine D.
IV) SARS-CoV-2
Ce coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère a été découvert en décembre 2019 ; il est l'agent pathogène du Covid-19. C’est une nouvelle souche de l'espèce de coronavirus SARSr-CoV.
Son génome, est constitué d'un ARN simple-brin de 29 903 nucléotides. Il est à 79,5 % identique à celui du SARS-CoV . Il est très semblable à des génomes de virus détectés chez des chauve-souris ou des pangolins.
Chaque virion SARS-CoV-2 mesure de 50 à 200 nanomètres de diamètre, ce qui le classe parmi les « gros » virus.
Structure protéique du virus
Le SARS-CoV-2 possède quatre protéines structurales : N (nucléocapside, qui protège l’ARN) ainsi que S (spike), E (enveloppe), M (membrane).
Voir une illustration de S, ci-dessus à gauche. Ces protéines S semblent être l'un des principaux déterminants du tropisme viral qui définit les cellules permissives à ce virus, donc le ou les organes cibles, ainsi que la ou les espèces animales pouvant être infectées. Les virus à ARN mutent facilement ; un changement de tropisme permet de cibler un autre organe, ou de franchir la barrière des espèces.
Les protéines S (dites protéine spike) forment les protubérances de la « couronne », essentielles pour lier le virus à des récepteurs en surface d'une cellule (après activation par une autre protéine de la membrane cellulaire). Un segment de cette protéine spike est caractéristique du SARS-CoV-2. Voir l’illustration ci-dessous. Cette structure dote le virus d’une affinité élevée pour l’enzyme de conversion des cellules humaines ACE2. Le virus semble les utiliser pour se fixer sur les cellules et y entrer. (Ceci pourrait expliquer pourquoi la Covid-19 se répand plus vite que le précédent SARS.)
Mécanisme infectieux.
Pour permettre au virus d'entrer dans la cellule, la protéine de pointe (S) du SARS-CoV-2 doit d'abord être activée. Elle l'est par une protéase transmembranaire de la surface de la cellule-hôte (TMPRSS2). Après qu'un virion SARS-CoV-2 s'est fixé à une cellule cible, cette protéase de la cellule va couper (cliver) l’extrémité de la protéine de pointe du virus, exposant alors un « peptide de fusion ». Voir le graphique ci-dessus à droite. Une fois que le virus a fusionné avec la cellule, son ARN y est libéré, il utilise le matériel intracellulaire pour produire des copies du virus. Ces copies sortent ensuite de la cellule pour se disséminer et pour infecter d'autres cellules. Le SARS-CoV-2 produit aussi des facteurs perturbant la réponse immunitaire.
V) Effet du virus sur le système respiratoire humain.
(Je me suis notamment aidé de l’article de A. Labelle, Radio Canada du 15/4/2020).
Le SARS-CoV-2 s’introduit dans le corps en entrant en contact avec les cellules des muqueuses qui tapissent le nez, la bouche et les yeux. Il pénètre des cellules saines et utilise cet environnement pour se multiplier et infecter les cellules voisines. Il se propage ensuite le long des voies respiratoires supérieures (nez, fosses nasales, bouche, pharynx, et larynx) et inférieures (trachée, bronches, bronchioles, alvéoles). La trachée est le conduit qui permet à l’air de rejoindre les poumons. Elle se divise ensuite en deux bronches, qui irriguent les deux poumons. Puis, chaque bronche se divise encore et encore (25 fois) pour devenir de plus en plus étroite et courte. À l'extrémité de cet arbre bronchique se trouvent des centaines de millions de sacs d'air microscopiques, appelés alvéoles. Le graphique ci-joint représente une alvéole et son contexte. Les parois des alvéoles sont «poreuses» et sont entourées de microscopiques vaisseaux sanguins, avec qui s’effectuent les échanges gazeux : l’oxygène entre dans le système sanguin et le gaz carbonique en sort. Voir le graphique ci-dessus.
Au fur et à mesure de l’infection, les défenses immunitaires (innées puis adaptatives) interviennent comme décrit plus haut. Lorsque la paroi de l'arbre respiratoire est atteinte, cela peut provoquer une toux sèche. Si l’infection est stoppée là, les symptômes seront légers ou modérés.
Les auteurs d’une étude chinoise constatent qu'au début de la maladie, l'organisme des patients hospitalisés n'arrivait pas à produire les cellules NK et les lymphocytes T nécessaires pour combattre le virus. Par contre, chez les convalescents le nombre de ces cellules tueuses augmentaient bien. Ceci laisse penser que ce virus peut bloquer précocement notre immunité antivirale.
Le virus peut prospérer, se répandre et atteindre un grand nombre d’alvéoles qui sont infectées et partiellement obstruées : une pneumonie est observée chez un dixième des cas hospitalisés (les estimations varient). L’infection peut être stoppée par les défenses immunitaires, sinon elle aggrave le fonctionnement de très nombreuses alvéoles.
La graphique ci-dessus montre la composition d’une alvéole et indique comment s’effectue les échanges gazeux, près des cellules épithéliales de type 1 (minces et fragiles) qui les régulent. Le rôle des (grosses) cellules épithéliales de type 2 est notamment de réguler le surfactant qui empêchent l’alvéole de s’effondrer par perte de pression, et aussi de se transformer en plusieurs cellules de type 1 si nécessaire. La figure montre aussi la présence d’une cellule macrophage dans l’alvéole (en réalité il y en a plusieurs). Le SARS-CoV-2 cible en priorité les cellules épithéliales de type 2 (qui utilisent AC2). Il y a alors une forte réaction immunologique : le virus en utilisant l' ACE2 empêche l'élimination naturelle de l'angiotensine II ce qui peut entraîner, en l'absence de régulation, une «tempête» de cytokines. Lorsque cela a lieu simultanément dans des millions d’alvéoles, cela provoque un « syndrome de détresse respiratoire aiguë ». A ce stade, les patients doivent être placés sous respirateur, afin notamment d’augmenter la pression dans les alvéoles.
Mais, si les défense immunitaires sont dépassées, l’infection continue : après les épithéliales de type 2, le virus envahit celles de type 1 (qui ne peuvent plus être remplacées par des types 2), elles cèdent. Ces alvéoles sont alors inondées, l’air ne peut plus circuler du tout. Si cela s’étend à tout le poumon, le patient suffoque puis décède rapidement.
VI) Les traitements médicaux. Les vaccins.
Ils ont pour but de stimuler le système immunitaire afin d'y développer une immunité adaptative contre un agent infectieux. Un vaccin est spécifique. La substance active d’un vaccin est un antigène dont la virulence est atténuée. La réaction permet la production d'anticorps et une mise en mémoire pour qu'à l'avenir, lors d'une vraie contamination, l'activation de cellules lymphocyte B ou lymphocyte T à mémoire, spécifiques à l’antigène, puisse s'activer de façon rapide et forte. Les stratégies pour créer un vaccin contre le SARS-CoV-2, en attaquant ses procédés d’intrusion ou de réplication, ne manquent pas. Près d’une centaine de propositions ont obtenu des financements. Voir, sur internet, les articles de Fatima Amanat, Florian Krammer, «SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report»,Immunity,Volume 52, Issue 4, 2020 et «What Does Plant-Based Vaccine Technology Offer to the Fight against COVID-19?» de Sergio Rosales-Mendoza et al., ainsi que l’article de Fergus Walsh de la BBC du 23 Avril 2020, sur un projet anglais, que l’auteur trouve assez avancé ; sans oublier le projet français, de l’Institut Pasteur, par modification d’un vaccin de la rougeole.
Les stratégies sont d’abord validées in vitro (en éprouvette) ; mais ces modèles ne reflètent que partiellement les comportement in vivo qui sont bien plus complexes. Les projets doivent donc réussir à passer plusieurs phases de tests désignées par I, II ,III, sur des animaux puis sur des humains. On cherche à évaluer leur efficacité, la dangerosité des effets collatéraux indésirables et la faisabilité de leur production en masse. Les vaccins pourraient aussi ne s’adresser qu’à une partie de la population, par exemple ne pas être adaptés aux personnes âgées ou fragiles. Il semble malheureusement que la création et la production effective d’un vaccin contre le SARS-CoV-2 soit une tache difficile et longue (plus d’un an). C’est déjà le cas pour tous les autres vaccins. De plus, ce virus a tant de particularités et de variabilité, qu’on n’a jamais produit de tel vaccin et qu’il faut tout innover et aussi créer de nombreuses usines. Les crédits ne manquent pas, les obstacles non plus. Les commentateurs désabusés avancent qu’on sera ainsi prêts pour une prochaine épidémie de coronavirus.
La sérothérapie.
Il ne s'agit plus de prévenir l'apparition d'une maladie mais d'aider l'organisme des personnes déjà infectées à lutter contre la maladie en restaurant ses défenses. La sérothérapie consiste en la transfusion de plasma sanguin de malades guéris. Ce plasma est riche en anticorps dirigés contre le virus et on espère qu'il transfère cette immunité aux malades. Des essais cliniques évaluent son efficacité. Cependant, il est à craindre qu’il n’y aura pas assez de tel plasma pour tout les malades.
Le traitement des symptômes.
Il vise à suppléer les défaillances pulmonaires (ou cardiaques, rénales, …). Les traitements sont essentiellement des soins de soutien : ventilation non invasive, ventilation mécanique ou oxygénation par membrane extracorporelle ; ou des prescriptions de médicaments tels que des antiviraux.
Le repositionnement de médicaments déjà utilisés pour d’autres maladies est largement considéré, car on est sensés connaitre leurs effets secondaires. Une première piste est celui d'une molécule initialement antipaludique, la chloroquine (ainsi que son dérivé l'hydroxychloroquine), dont l'effet avait déjà été démontré in vitro sur le SARS. Ce traitement viserait une modification d'une protéine d'attachement du virus, ce qui limiterait sa réplication, tout en contrôlant les lymphocytes NK. Le corps médical est divisé sur ce traitement qui n'a pas été validé de manière rigoureuse in vivo (chez l’être humain).
D’autres médicaments en cours d’expérimentation comprennent des antiviraux comme la griffithsine, un inhibiteur de la protéine de pointe ; des analogues nucléosidiques comme le remdésivir et la ribavirine ; des inhibiteurs de protéase comme la combinaison lopinavir/ritonavir ; des agents immunomodulateurs et autres agents ciblés sur l’hôte, tels que l'interféron, qui visent à limite les tempêtes de cytokines. Voir l’exposé magistral du Professeur Patrick Couvreur, dans la vidéo citée en Annexe, qui relie chacun de ces médicament à une étape du processus de multiplication du virus.
Un traitement par phagothérapie (c’est à dire avec des virus bactériophages, appelés phages) est à l'étude en Allemagne et a montré un résultat positif avec le virus de la grippe sur du tissu de poumon humain. Le principe est de saturer certaines protéines du virus visé avec des phages modifiés chimiquement.
Dans toutes ces expérimentations, une des difficultés est d’apprécier quelle est dans leur éventuelles réussites, la part du hasard sur un petit échantillon (pas forcément représentatif ! ) de patients testés. Cela avancera avec des meilleurs traitements statistiques des personnes contaminées, qui sont en cours dans de nombreux pays. Ces données permettront de diminuer les biais. On pourra alors cibler correctement les protocoles d’application des traitements choisis, en contrôlant les effets collatéraux car il peuvent faire plus de mal que de bien.
VII) L’ESPOIR.
(Par manque d’informations, je ne considère que des pays voisins du notre.)
En Europe, la première phase de la pandémie a fait de nombreux morts, beaucoup de personnes âgées. Elle a poussé les gouvernants à décréter un confinement provisoire de la population qui a largement suspendu l’activité et la production de biens. Des mesures de solidarités bienvenues ont aussi été décrétées, malgré leur coût considérable.
Heureusement, les systèmes sanitaires ont tenu, leur débordement voire leur désagrégation aurait pu avoir des conséquences bien plus dramatiques.
Les populations et leurs gouvernants ont pris conscience des enjeux de ces menaces sanitaires, qui demandent des changements dans bien des habitudes ainsi que des nouveaux investissements.
Les mesures de confinement vont être progressivement levées. Il faut espérer que l’usage intensif des désinfectants, les comportements de distanciation sociale et les consignes de se laver souvent les mains, de porter un masque quand il y a un risque de contaminer ses voisins, la protection des personnes fragiles, vont subsister. Car l’épidémie va durer.
Il y aura différents mécanismes de localisation et d’information des personnes potentiellement malades, qui seront progressivement mis en oeuvre.
De nombreux tests pour détecter les personnes infectées (même sans symptômes apparents) sont disponibles et vont être rapidement améliores. Ils sont de deux sortes : les test viraux diagnostiquent les personnes en cours d’infection, tandis que les tests sérologiques estiment les taux d’anticorps spécifiques au Covid19 et évaluent les capacités d’immunité pour des contaminations futures. On attend une meilleure connaissance des éventuels traitements des symptômes, discutés plus haut (et mieux développés dans la vidéo indiquée en référence). Cela va permettre d’aborder le « déconfinement » et les délicates deuxième, voire troisième, phases de cette pandémie, de manière informée et un peu plus sereine.
Remerciements
Mon exposé repose sur beaucoup d’informations et d’illustrations tirés de l’encyclopédie Wikipedia, dont je veux souligner le rôle éminent. Deux « jolies » illustrations viennent du Professeur Olivier Schwartz à l’Institut Pasteur, via mon ami Roger Guedj, merci.
Je conseille de visionner sur youtube la séance exceptionnelle organisée par l'Académie des sciences sur la maladie à coronavirus Covid-19 le jeudi 7 mai 2020.
