Mélanome : des progrès dans le traitement des cancers les plus résistants

Le mélanome de la peau est une maladie des cellules de la peau appelées les mélanocytes. C’est le 11ème type de cancer le plus répandu et on estime à près de 12000 les nouveaux cas qui apparaissent chaque année. Dépisté de manière précoce, le mélanome se guérit (dans 85% des cas à 5 ans et dans 80% des cas à 10 ans). Par contre si le mélanome devient métastatique le taux de survie à 5 ans chute dramatiquement à 10-15%. Des avancées ont été réalisées récemment dans le traitement du mélanome cutané métastatique grâce aux thérapies ciblées et à l’immunothérapie.

Cependant il reste un besoin de stratégies thérapeutiques important pour cette maladie car les réponses cliniques sont transitoires ou limitées à des sous-groupes de patients à cause de résistances intrinsèques ou acquises. Les deux mécanismes de résistance peuvent être entraînés par des événements génétiques, mais la plasticité phénotypique qui permet à certaines cellules tumorales de transiter entre des états invasif et prolifératif créant de l'hétérogénéité intratumorale est maintenant acceptée comme la principale source de résistance. La plasticité phénotypique induit des changements du métabolisme et des voies de signalisation permettant aux cellules de mélanome de s’adapter à un microenvironnement défavorable et d’échapper à l’effet cytotoxiques des drogues.
Il est donc essentiel de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans ces transitions pour lutter contre l’hétérogénéité intratumorale, la mise en place de résistance et les récidives.

L’équipe dirigée par Corine Bertolotto et Robert Ballotti est déjà pionnière en ayant montré le rôle clé de la protéine MITF dans la plasticité des cellules de mélanome. Des travaux de recherche cités au niveau mondial et qui constituent un modèle de base dans ce domaine.

L’utilisation des inhibiteurs de BRAF induit des modifications métaboliques et géniques.

L’équipe des Dr C. Bertolotto et R. Ballotti a étudié l’ensemble des changements métaboliques provoqués par le vémurafénib, un médicament utilisé en clinique dans le traitement du mélanome métastatique. Cette étude a révélé une dérégulation du métabolisme du NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) et de l’enzyme NAMPT (nicotinamide phosphoribosyltransferase). L’équipe du C3M a montré que NAMPT et le métabolisme du NAD, qui sont régulé par l’activation de la voie de signalisation BRAF/MEK/ERK induisent des modifications transcriptionnelles et épigénétiques qui permettent aux cellules de mélanome d’acquérir un phénotype invasif et résistant aux inhibiteurs de BRAF.

Par conséquent, NAMPT, l'enzyme clé de la voie de synthèse du NAD +, apparaît comme un acteur clé de la plasticité phénotypique des cellules de mélanome et une cible rationnelle dans les cellules de mélanome résistantes aux thérapies ciblées.

•  Contact : Corine Bertolotto - Corine.Bertolotto@unice.fr