Médaillés 2016, Université Côte d'Azur

Rachid Benhida, Directeur de recherche CNRS de l’Institut de Chimie de Nice (ICN) a été élu à l’Académie Nationale de Pharmacie.

Vous travaillez sur la conception et sur la synthèse de molécules bioactives. Qu’est-ce qu’une molécule bioactive ?

Une molécule bioactive est une molécule qui a une certaine activité biologique contre une maladie (anti-cancéreuse, anti-virale, anti-parasitaire ...), pour être plus précis on parle d’une activité contre une enzyme, protéine ... (qualifiée de cible) responsable de la maladie.

Pourquoi ce type de molécule présente-t-il une alternative intéressante aux chimiothérapies classiques ?

Il y’a plusieurs molécules bioactives (médicaments) sur le marché qui ont leur avantages et leur inconvénients (toxicité, tolérance, résistance ... c’est le cas des chimiothérapies anticancéreuses). Dans l’équipe que je dirige on s’intéresse à la conception de molécules pour contourner ces problèmes et plus particulièrement les résistances aux médicaments dans certains cancers (mélanome, leucémies par exemple). Ces résistances sont un problème majeur dans la plus part des maladies, vous avez certainement entendu parler des résistances aux antibiotiques ..

Il faut noter que, dès les premiers traitements, certains patients ne répondent pas du tout à ces médicaments, et plusieurs répondeurs vont devenir résistants après quelques mois. Notre travail, en collaboration avec les biologistes et les cliniciens, est de comprendre et d’identifier l’origine de ces résistances pour les contourner, en ciblant spécifiquement les protéines qui en sont responsables. Notre objectif est de pousser au maximum le rapport bénéfice/risque pour les patients. Ces molécules doivent donc être plus efficaces, moins toxiques et n’induisent pas de résistance.

François Paris, directeur du CIRM (Centre National de Création Musicale). L’association professionnelle de la critique lui a décerné le prix de la meilleure création musicale pour l’opéra Maria Republica. Cet ouvrage lyrique, écrit dans un tempérament différent du style classique, bouscule les codes. François Paris nous explique pourquoi.

Qu’est-ce qu’un tempérament en opéra ?

On peut comparer ça à la façon dont on accorde un instrument. On peut aussi imaginer un piano plus grand ou plus rétréci que la normale. Changer de tempérament nous amène à travailler sur des intervalles inférieurs au demi-ton, qui est le plus petit intervalle possible sur un piano. Dans Maria Republica, il y a 4 tempéraments. Dans la musique occidentale, on en trouve généralement un seul. On peut voir ça comme un changement de plan au cinéma, ou comme une anamorphose. On change les proportions, c’est comme une respiration, comme ouvrir ou rétrécir un espace. Ce que nous avons réalisé était une première pour un opéra.

Qu’avez-vous bousculé d’autre vis à vis des traditions ?

Nous avons aussi bousculé la manière de travailler en répétitions, pendant les six à sept semaines où, pour des raisons économiques, l’orchestre n’est pas encore là.  D’ordinaire, on réduit alors l’orchestre au piano. Mais nous avons voulu réinventer le « bureau du compositeur ».

Nous avons développé un nouveau programme, issu de la recherche menée au sein d’UCA, et qui nous permet de simuler l’orchestre. L’ordinateur suit le tempo du chef d’orchestre. C’est un système très sophistiqué, basé sur un logiciel qui a la particularité d’évoluer dans le temps et donc de s’adapter aux changements de tempo. Grâce à cela, les chanteurs ont pu se mettre en condition tout de suite.

Néanmoins, cela doit être dit, il est hors de question de remplacer l’orchestre par du numérique. La vraie musique se fait avec de l’humain.

Cette expérience aura-t-elle une suite ?

Avec Maria Republica, nous avons validé des intuitions et maintenant nous pouvons aller plus loin. Notre appartenance à UCA va nous permettre de lier le « bureau du compositeur » à d’autres projets de recherche. En nous associant à VADER, par exemple (Center for VirtuAl moDelling of rEspiRation), nous allons essayer de capter la respiration du chef d’orchestre pour transmettre à l’ordinateur une information encore plus précise sur le tempo. Avec la SDS, nous réfléchissons à la façon de rassembler sur ordinateur tout ce qui se passe depuis la page blanche jusqu’au moment d’intégrer les outils de la scène (la lumière, les décors etc.) à l’opéra. Le logiciel doit devenir une véritable tour de contrôle pour le théâtre. Nous nous attardons également sur le rapport émotionnel que le compositeur entretient avec son outil de travail, par exemple avec le stylet pour l’écriture. Avec Inria, enfin, nous voulons aller plus loin dans le langage informatique employé. Celui-ci doit nous permettre par  exemple de hiérarchiser des événements, en partant de la première note écrite pour arriver jusqu’à cette fameuse tour de contrôle de la production.

Nicolas Glaichenhaus, Professeur des universités, chercheur à l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, a reçu le prix Marcel Dassault pour la recherche sur les maladies mentales. Ses travaux concernent la prédiction de l’efficacité médicamenteuse dans la prise en charge de la schizophrénie.

Il développe un programme de recherche interdisciplinaire destiné à mettre au point une thérapie personnalisée pour les patients schizophrènes. Cette maladie, comme l’autisme et d’autres pathologies psychiatriques, semble se développer davantage sur des terrains immunitaires « favorables ». Afin de fournir la preuve de concept de son projet, l’équipe menée par Nicolas Glaichenhaus a dressé dans un premier temps des « profils » immunologiques de patients. Au moyen d’une simple prise de sang, les chercheurs ont pu quantifier chez un panel de patients la présence de dizaines de molécules de l’inflammation, des cytokines, sécrétées naturellement par les cellules immunitaires en réponse à une agression. D’un organisme à l’autre, selon par exemple qu’il y a eu une maladie contractée pendant la grossesse, ou en fonction de certaines mutations sur les gènes des molécules de l’immunité ou de leurs récepteurs, le profil en cytokines varie dans la population. Or, la présence de certaines d’entre elles en particulier, semble intimement corrélée à la réponse qu’aura le malade s’il est soumis à un traitement type plutôt qu’à un autre. Par exemple, 5 cytokines, sur un panel de 43 molécules inflammatoires listées, sont pertinentes pour prédire la réponse à l’amisulpride. L’algorithme de prédiction mis au point à partir de ces premières données présente une fiabilité à 75%. Mais grace au prix Marcel Dassault, Nicolas Glaichenhaus et ses collaborateurs entendent augmenter significativement ce taux. Ils doseront de nouvelles cytokines et amélioreront conjointement les méthodes mathématiques employées. À terme, le chercheur espère appliquer une approche similaire pour différencier les patients bipolaires et unipolaires, les patients schizophrènes et ceux atteints de troubles schizo-affectifs, identifier enfin les patients atteints de dépression résistante.

Adrien Bousseau, chargé de recherche Inria dans l’équipe projet GraphDeco, a reçu une bourse du Conseil Européen de la Recherche (ERC) et le prix Jeune Chercheur de l’ANR (Agence Nationale de la Recherche).

Il développe un logiciel d’assistance au dessin avec deux niveaux d’utilisation. La tablette graphique proposée aux usagers grand public est conçue comme un cahier de travail numérique. L’apprenti découvre les principales étapes nécessaires à la réalisation d’un dessin et la machine analyse chaque fois ses principales erreurs. Par ailleurs, la recherche destinée notamment aux professionnels du design devrait leur permettre à terme de passer instantanément du croquis au modèle 3D. Actuellement, cela fonctionne pour des bâtiments de forme simple, et le logiciel propose une seule façon de dessiner. Pour aller plus loin, le principal défi à relever consiste à respecter le « style » de l’auteur. « Le système actuellement développé reconnait des choses universelles dans la façon de dessiner », explique Adrien Bousseau. « Nous avons rendu le logiciel robuste à de nombreuses imprécisions. Cela permet d’aller très vite dans la modélisation 3D, mais on perd en subtilité. La machine aura en effet tendance à interpréter la singularité, le style, comme du « bruit », autrement dit comme un écart à la norme. Un des buts, grâce au financement ERC, consiste à rendre le système adapté à chaque utilisateur, un peu comme cela se passe avec un logiciel de reconnaissance vocale », poursuit le lauréat. Pour cela, Adrien Bousseau et ses collaborateurs s’appuient sur les techniques de deep learning (ou apprentissage profond) utilisées dans le domaine de l’intelligence artificielle. « On « entraine » un réseau de neurones à reconnaître une grande diversité de dessins comme « bons » », précise ce spécialiste de l’imagerie numérique. « Le problème, pour conserver le style de l’utilisateur, c’est qu’il faudrait disposer d’énormément de données. Or, il est difficile de demander à quelqu’un des milliers de dessins… Nous testons donc une autre stratégie. Nous résolvons le problème inverse, en utilisant la synthèse automatique d’images à partir de modèles 3D », révèle Adrien Bousseau, impatient de pousser la technique plus loin.

Claire De March, doctorante à l’Institut de Chimie de Nice, cinq fois récompensée en 2016, pour ses travaux sur les récepteurs olfactifs.

1) Pourquoi les récepteurs olfactifs sont-ils encore si mystérieux ? A-t-on sous-estimé leur intérêt pour la recherche ?

Les récepteurs olfactifs sont encore aujourd’hui des objets mystérieux car leur découverte a été relativement tardive. En effet, les gènes codant pour ces protéines n’ont été découvert chez le mammifère qu’en 1991 par Linda Buck et Richard Axel (prix Nobel de médecine 2004). Et nous parlons ici de gènes, qui sont une belle première étape mais encore bien loin de la compréhension moléculaire de ces protéines. 25 ans plus tard, de grandes avancées ont été faites. Nous savons par exemple que l’homme possède 400 types différents de récepteur olfactif et qu’il les utilise de façon combinatoire pour détecter des milliards d’odeurs. La façon dont notre cerveau intègre les signaux de ces 400 récepteurs pour les transformer en ce que l’on appelle une odeur ou la structure tridimensionnelle de ces protéines restent des zones d’ombre. On a pourtant effectivement sous-estimé leur importance car, de façon surprenante, ces récepteurs olfactifs ne se localisent pas seulement dans notre nez. Certains d’entre eux ont également été identifiés dans le cœur, le cerveau, l’estomac, les poumons et même les cellules de spermatozoïdes. Leur rôle dans la plus part de ces cas reste encore à établir mais ils sont suspectés d’être importants dans le développement de maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson) voir même dans la prolifération de cellules cancéreuses. Ces récepteurs olfactifs sont donc maintenant aussi étudiés dans les domaines biomédicaux et pourraient devenir de nouvelles cibles thérapeutiques.

2) Quel est l’avantage de l’étude informatique de ces « objets » par rapport aux approches biologiques classiques ?

Une perception olfactive est due à la rencontre entre les molécules odorantes présentes dans notre environnement et nos récepteurs olfactifs. Depuis quelques années, les progrès en matière d’outils informatiques et de connaissances de la physique des atomes permettent l’utilisation de méthodes de modélisation moléculaire efficaces dans le cadre de l’étude théorique de systèmes biologiques. L’application de ces méthodes aux récepteurs olfactifs, guidée par des données expérimentales, en font un outil prédictif performant pour l’étude de leurs interactions avec les molécules odorantes. La modélisation moléculaire permet notamment de prédire la structure d’une protéine ou de son complexe avec une molécule, d’en évaluer l’énergie d’interaction et d’observer son comportement dynamique. De façon simplifiée, l’utilisation des outils informatiques permet aujourd’hui la construction d’un « nez virtuel » (mais physiologiquement inspiré) qui reproduit la fonction des 400 types de récepteur olfactif qu’utilise notre cerveau pour détecter les odeurs.

Nina Miolane, doctorante Inria dans l’équipe projet Asclepios a reçu la Bourse «Génération Jeune chercheuse» de la Fondation L’Oréal-UNESCO pour ses travaux de recherche sur le patient virtuel.

1) Comment est-ce qu’on construit un patient virtuel ?

Dans un premier temps, nous rassemblons des images médicales acquises sur des centaines voire des milliers de patients «réels» en hôpital. Ce sont par exemple des IRMS, des scanners ou des échographies qui permettent de photographier l’intérieur du corps humain et donc ses différents organes: coeur, cerveau, foie...

Or, la forme d’un organe varie avec les paramètres cliniques du patient (âge, taille, poids...) mais également avec son état de santé. Par exemple, l’IRM du cerveau d’un patient atteint d’Alzheimer produit une image spécifique : le cortex cérébral, cette surface du cerveau aux repliements caractéristiques, apparait atrophiée de part la perte de matière grise due à la maladie.

Les images médicales nous permettent donc de construire l’anatomie d’un patient virtuel, c’est à dire la représentation tridimensionnelle de la forme caractéristique de ses organes, selon l’état de santé choisi. On peut construire un patient virtuel sain, montrant l’anatomie humaine «standard», ou d’un patient virtuel malade montrant l’anatomie caractéristique de sa maladie: le cortex atrophié pour Alzheimer par exemple.

Pour construire ce patient virtuel, nous utilisons l’ordinateur qui nous permet de faire des calculs sur les images médicales réelles précédemment acquises. Par exemple, pour construire le patient virtuel sain «standard», nous sélectionnons les images prises sur des sujets sains et faisons la moyenne. De la même façon, pour construire un patient virtuel atteint d’Alzheimer, nous sélectionnons les images de cerveaux de patients atteints de cette maladie et faisons la moyenne.

2) Qu’est-ce qu’on sait modéliser du cerveau humain ?

Le cerveau humain peut se modéliser, à partir d’images médicales, au niveau anatomique et au niveau fonctionnel.

Du point de vue anatomique, on peut s’intéresser a la matiere grise et par exemple au cortex cérébral. On étudie alors le nombre des repliements du cortex, leurs formes, et l’éventuelle causalité avec telle ou telle maladie: Alzheimer par exemple. On peut aussi regarder la matière blanche, formée de filaments de neurones qui connectent les parties du cerveau entre elles. On analyse alors les connexions de ces filaments en lien avec certaines pathologies: la skizophrenie par exemple.

Du point de vue fonctionnel, on étudie l’activité cérébrale en lien avec une action du patient: quelle est la partie du cerveau qui est sollicitée lorsque le patient parle, lorsqu’il se déplace dans sa maison, ou lorsqu’il joue une partie de tennis.

Enfin, il existe d’autres modèles du cerveau qui ne reposent pas (ou pas uniquement) sur les images médicales: des modèles biologiques ou physico-chimiques par exemple.