Ciblage de microARN oncogènes : vers de nouvelles chimiothérapies

Une des découvertes majeures des dernières décennies dans le domaine de la génétique du cancer est que ce type de pathologie est lié non seulement à la modification des gènes codant pour des protéines, mais aussi à des changements dans l’expression de petits ARN non codants appelés microARN (ou miARN ou miR). Les miARN sont de courtes séquences d’ARN constituées de 18 à 25 nucléotides qui agissent en tant que régulateurs post-transcriptionnels de l’expression de gènes en se fixant sur les régions 3' non traduites (3'-UTR) d’ARN messagers (ARNm) spécifiques. La fixation sur la cible ARNm conduit à une inhibition de la traduction et une accélération de la dégradation de l’ARNm. Des modifications dans le profil d’expression des miARN (la surexpression de miARN oncogènes ou la répression de miARN suppresseurs de tumeur) ont été identifiées dans toutes les étapes du développement cancéreux telles que l’initiation, la progression et le développement de métastases. Sur la base de ces découvertes, il est maintenant clairement établi que l’inhibition de miARN oncogènes (définie comme l’inhibition de leur production ou de leur fonction) trouverait une application dans la thérapie de plusieurs types de cancers. L’objectif des recherches du groupe coordonné par le Dr. Maria Duca est la découverte de nouvelles petites molécules capables de cibler spécifiquement la production de miARN oncogènes qui se trouvent surexprimés dans les cellules cancéreuses et sont responsables du développement tumoral.

Au cours des dernières années, ces activités de recherche ont été menées en collaboration avec le groupe du Dr. Fabien Darfeuille et le Dr. Cathy Staedel du Laboratoire ARNA de Bordeaux et ont visé l’inhibition de deux miARN (miARN-372 et 373) impliqués dans la tumorogenèse du cancer de l’estomac. Ce dernier est le quatrième type de cancer le plus diffus et la deuxième cause de mortalité dérivant d’un cancer dans le monde. Les miARN-372 et 373 sont surexprimés à partir de leurs précurseurs (les pri-miARN et les pre-miARN) possédant des régions « simple-brin » associées à des régions « double-brin » qui génèrent une structure tridimensionnelle susceptible d’être une cible sélective pour des molécules ligands d’ARN. Dans le but de découvrir de nouveaux inhibiteurs de la production de miARN oncogènes, le groupe de recherche a effectué la synthèse de plusieurs séries de ligands capables d’inhiber de manière sélective la production des miARN ciblés et la prolifération des cellules tumorales (1).

Le développement à l’Institut de Chimie de Nice d’un test de criblage à haut-débit a ainsi permis l’étude de l’activité d’une librairie de 640 composés faisant partie de la Chimiothèque Nationale. Des polyamines conjuguées à des composés hétéroaromatiques provenant du groupe du Pr. Philippe Uriac à l’Institut de Sciences Chimiques de Rennes ont ainsi été identifiées comme étant d’excellents ligands des précurseurs de miARN oncogènes avec une activité sélective pour les cellules du cancer gastrique qui surexpriment certains miARN. Une analyse du miRnome a permis de mettre en évidence les miARN qui étaient inhibés de manière sélective et une cible commune à ces miARN, la protéine suppresseur de tumeur LATS2, dont la traduction est restaurée en présence du composé. L’activité d’inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses a été validée aussi sur des cultures primaires issues de patients et l’étude du mécanisme d’action a permis de cerner les interactions formées avec les ARN cibles.

Ces travaux mettent en évidence le potentiel des composés « polyamine » en tant qu’inhibiteurs de la production de miARN oncogènes et les perspectives d’application pour leur activité antiproliférative sur les cellules tumorales.

Interview de Maria Duca

Maria Duca, chercheur CNRS - Institut de chimie de Nice from Université Côte d'Azur on Vimeo.