le 21 avril 2020
Une collaboration entre l’équipe de Véronique Braud de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC) et celle de Thierry Magnaldo de Institut de Recherche sur le Vieillissement et le Cancer a mis en évidence une «panne» dans le mécanisme de défense immunitaire contre le développement des cancers cutanés. Ces travaux conjoints ont impliqué la participation de Maria Goncalves-Maia, doctorante du Labex SIGNALIFE et soutenue par la Fondation Avenir.
Xeroderma Pigmentosum (XP) : un drôle de nom pour une maladie génétique rare effroyable qui contraint les enfants qui en sont atteints à revêtir en permanence une combinaison et porter un masque de ski. On les appelle les enfants de la Lune. « La maladie est liée à un défaut de réparation des lésions dans l’ADN provoquées par les UV. C’est ce que l’on retrouve de façon générale pour les cancers cutanés; mais, dans le XP, le phénomène est amplifié dans des proportions considérables », résume Thierry Magnaldo, directeur de recherche à l’IRCAN à Nice. Autre singularité : ces cancers sont souvent très agressifs, avec un potentiel métastatique qui contraint à réaliser de très larges exérèses « Dès qu’ils s’exposent, les enfants XP développent de nombreuses tumeurs cutanées de type carcinomes spinocellulaires et mélanomes. Alors que ces cancers sont généralement diagnostiqués chez des adultes âgés de 50 à 60 ans, ces enfants en sont victimes dès l’âge de 8 ans parfois ».
Rôle de l’immunité
Assez tôt, dès le début des années quatre-vingt-dix, des scientifiques ont émis l’hypothèse que le système immunitaire inné pouvait jouer un rôle décisif dans cet « échappement tumoral » . Mais les preuves se sont avérées très difficiles à fournir. Et la maladie a continué pendant des années de conserver ses secrets, désespérant les chercheurs de la vaincre un jour, après que les essais de thérapie génique (correction du gène malade par un gène sain) se sont révélés décevants. Et puis, récemment, deux équipes de chercheurs azuréens ont décidé d’unir leurs compétences pour essayer de faire avancer ces travaux à l’arrêt.
Des cultures de peau
« En collaboration avec l’équipe de Véronique Braud à l’IPMC à Sophia Antipolis, nous avons mis au point des cultures de peau en 3 dimensions, en reproduisant la physiologie à la surface, l’épiderme, au niveau duquel on retrouve notamment les kératinocytes, et plus en profondeur, le derme qui contient des cellules appelées fibroblastes Ces cultures ont été établies soit à partir de peau de personnes saines, soit à partir de biopsies de peau de jeunes patients atteints de XP, et elles ont été mises en présence de cellules cancéreuses. »
Remarquant que le derme contenant les fibroblastes des enfants XP, avait une propension à se laisser envahir par les cellules cancéreuses, les chercheurs vont alors fouiller dans les gènes de ces cellules. Et c’est là qu’ils feront une découverte majeure. « En comparant les profils génétiques de fibroblastes de patients sains et de malades, on s’est aperçu qu’un gène était totalement éteint dans ces derniers. »
Un gène, nommé CLEC2A, très peu connu - « il a fait l’objet d’à peine 5 à 6 publications dans le monde »-, mais doté d’une fonction capitale. Ce gène active des cellules tueuses naturelles, les cellules « NK » (pour Natural Killer), essentielles à la réponse immunitaire innée, première ligne de défense de l’organisme contre toute menace. Ces cellules NK sont notamment impliquées dans l’élimination des cellules cancéreuses ». Un mécanisme non fonctionnel chez les patients XP, ce qui expliquerait leur incapacité à se défendre et à éliminer les cancers cutanés induits par les rayons émis par la lumière du jour.
Ce pas de géant dans la compréhension d’une maladie encore mystérieuse a valu aux chercheurs de publier leurs observations dans l’une des meilleures revues scientifiques. Mais surtout, elle a de possibles retombées pharmacologiques majeures pour les patients XP. « Ces découvertes ouvrent la voie à la recherche de molécules capables d’activer le gène « éteint » chez les patients XP, et donc de restaurer les défenses contre la formation de cancers cutanés. » Rappelons que cet échappement tumoral se produit aussi chez des malades non atteints de XP, mais également atteints de cancers cutanés, qui pourraient dès lors bénéficier elles aussi de ces retombées pharmacologiques.
Texte : Nancy cattan - ncattan@nicematin.fr
Référence : NK Cell and Fibroblast-Mediated Regulation of Skin Squamous Cell Carcinoma Invasion by CLEC2A Is Compromised in Xeroderma Pigmentosum. Gonçalves-Maia M, Gache Y, Basante M, Cosson E, Salavagione E, Muller M, Bernerd F, Avril MF, Schaub S, Sarasin A, Braud VM, Magnaldo T.
J Invest Dermatol. 2020 Feb 13. pii: S0022-202X(20)30142-1. doi: 10.1016/j.jid.2020.01.021. [Epub ahead of print]
PMID: 32061658
