le 3 mars 2023
Dans un article publié dans la revue Nature Communications, des chercheurs de l’Institut de Biologie Valrose (Université Côte d’Azur/CNRS/Inserm) ont développé un essai qui permet de télécommander instantanément et réversiblement par la lumière le comportement animal lié à la douleur. En contrôlant ainsi de manière réversible le signal douloureux ce protocole permettra la découverte et la validation de nouvelles drogues analgésiques.
Un des problèmes majeurs dans l’étude de la douleur réside dans les processus de son induction. En effet, en raison de la faible résolution spatio-temporelle, de la grande variabilité dans les effets des stimuli d’induction de la douleur utilisés, la dissection in vivo des voies de la douleur a été limitée. De plus, les stimuli utilisés sont invasifs faisant souffrir les animaux et donc peu éthiques, ce qui est inhérent à l'étude de la nociception, et les effets sont variables d’un animal à l’autre.
Un contrôle par simple impulsion de la lumière
Les chercheurs ont mis au point une méthode d’optopharmacologie qui permet de contrôler avec une grande précision spatiotemporelle l’excitabilité des neurones impliqués dans la douleur chez l’animal éveillé par une simple impulsion de lumière dans l’ultraviolet (UV). En contrôlant ces neurones, il est ainsi possible de contrôler le comportement douloureux de façon réversible et ceci chez le nématode et la souris.Le composé chimique développé par l’équipe, LAKI, inactif en lumière ambiante peut être activé par une illumination dans l’UV, et ceci de manière instantanée, réversible et reproductible à l’infini. Après une simple injection de LAKI, et son activation en lumière UV, le signal douloureux est transmis. Les applications de ce nouvel outil sont multiples. Il permettra par exemple l’étude des voies de la douleur chez la souris. De plus, la douleur est conservée au cours de l’évolution ainsi dans un autre modèle de laboratoire, le ver nématode C. elegans incubé dans un bain contenant LAKI, la lumière induit un comportement d’échappement (le ver se met à tourner en rond au lieu de nager). Ce comportement est inhibé si on ajoute un analgésique tel que l’ibuprofène, le paracétamol ou le Néfopam. Ainsi, en combinant le modèle ver avec le composé LAKI, il est désormais possible de cribler à large échelle de nouvelles molécules analgésiques sans recourir à la génétique ou la chirurgie.
Vers la recherche de nouveaux analgésiques
Cette étude lève un verrou conceptuel et va permettre maintenant de rechercher de nouveaux analgésiques en criblant à haut débit sur les vers. Il est dès lors possible sans infliger une douleur permanente à un mammifère de caractériser les drogues validées par un premier criblage chez le nématode. Enfin, en disséquant le mode d’action de la molécule, l’équipe a mis en évidence que la forme activée par les UV agit sur les protéines membranaires TREK1, TREK2 et TRESK responsables des flux d’ions potassium dans les cellules. L’utilisation de LAKI ouvrira donc également de nouvelles pistes, pour l’étude des signaux contrôlés par TREK1, TREK2 et TRESK dont l’activité pourra désormais être finement télécommandée grâce à LAKI.
- Pour en savoir plus
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Landra-Willm A, Karapurkar A, Duveau A, Chassot A-A, Esnault L, Callejo G, Bied M, Häfner S, Lesage F, Wdziekonski B, Baron A, Fossat P, Marsollier L, Gasull X, Boué-Grabot E, Kienzler MA and Sandoz G. A photoswitchable inhibitor of TREK channels controls pain in wild-type intact freely moving animals. Nature Communications (in Press).
https://www.nature.com/articles/s41467-023-36806-4 - Contact
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Guillaume Sandoz Chercheur CNRS +33 6 04 67 71 77 Guillaume.SANDOZ@univ-cotedazur.fr
