Maladie d’Alzheimer :  La double fonction de la protéine précurseur du peptide B-amyloïde

La communication entre les neurones au niveau des synapses peut être réalisée par l'action de neurotransmetteurs, des molécules qui sont libérées d'un neurone et capturées par des récepteurs dans l'autre. La protéine précurseur du peptide b-amyloïde (APP), qui est liée à la maladie d'Alzheimer, est connue pour réguler l'activité des synapses. Les récepteurs NMDA qui répondent à un neurotransmetteur appelé glutamate, sont essentiels au développement et plasticité des synapses excitatrices. Ce type de synapses est le plus courant dans l'hippocampe, la région du cerveau que les scientifiques ont étudié dans ce travail. C’est une zone du cerveau particulièrement importante pour la mémoire et affectée par la maladie d’Alzheimer.




Le Dr Pousinha et ses collaborateurs ont découvert que l'APP régule l'activité des récepteurs NMDA en deux étapes distinctes selon le stade de la vie. Chez les souris infantiles, l'APP dans sa forme entière interagit avec ces récepteurs et modifie leur activité synaptique, contribuant probablement à la maturation des synapses et à leur fonction physiologique. Chez les souris âgées, ce n’est pas la protéine entière mais un de ces fragments qui affecte différemment la fonction de ces mêmes récepteurs, et par conséquent contribue au dysfonctionnement des synapses. Un schéma similaire de fonction d’APP dans le tissu de cerveau des personnes âgées a été observé, ce qui suggère que l'APP est également impliqué dans le dysfonctionnement synaptique des récepteurs NMDA chez l'homme.
 

Un contrôle strict nécessaire de la protéine APP

Le mécanisme particulier liant les fragments d’APP et le récepteur NMDA observé chez les souris âgées et non dans une souris jeune semble pertinent dans le contexte de la maladie d'Alzheimer. En effet, bien que la protéine APP soit présente partout dans le cerveau et à tout âge, dans la maladie d'Alzheimer il existe une accumulation pathologique de ces fragments dérivés de l'APP, notamment celui appelé AICD. Le dysfonctionnement synaptique mis en évidence dans le vieillissement pourrait donc être encore plus prononcé dans cette maladie. Plus important encore, ce mécanisme peut expliquer pourquoi certaines mutations trouvées dans l'APP qui réduisent son clivage, et donc la présence des fragments d’APP, semblent protectrices chez l’homme. Aussi, il pourrait expliquer la raison pour laquelle un médicament qui agit sur le récepteur NMDA (la mémantine) est efficace dans la maladie.

Ces résultats montrent qu'il est important de garder la protéine APP sous un contrôle strict. Au début de la vie, l'APP est importante pour un développement sain, et dans le vieillissement, l'APP contribue au déclin de la fonction cérébrale par un mécanisme différent. Comprendre ces mécanismes est important afin de définir des stratégies pour moduler finement cette protéine à l'avenir, en essayant d'agir spécifiquement sur ses impacts négatifs sur le cerveau âgé et dans la maladie d'Alzheimer.

Ce travail a été développé à l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Université Côte d'Azur, CNRS) en collaboration avec des chercheurs de l’iMM (Lisbonne, Portugal), de l'Université de Kaiserslautern (Allemagne) et de la Ludwig-Maximilians-Universität München (Allemagne).

 

Légende
Rajão‐Saraiva et al. ont identifié la protéine précurseur amyloïde (APP) comme un important régulateur des récepteurs NMDA, agissant par un double mécanisme dépendant de l'âge. Gauche:  Au cours du développement postnatal, l'APP en forme entière contrôle le contenu et les courants synaptiques de récepteurs NMDA, contribuant potentiellement à la maturation synaptique. Droite: Lors du vieillissement, les fragments intracellulaires amyloïdogènes de l'APP (AICD) contribuent aux courants aberrants des récepteurs.

Les illustrations présentes dans la figure sont libres de droit.
 

Contact chercheur

Paula Antunes Pousinha : pousinha@ipmc.cnrs.fr

Référence

Age-dependent NMDA receptor function is regulated by the Amyloid Precursor Protein

Joana Rajão-Saraiva¹, Jade Dunot², Aurore Ribera², Mariana Temido-Ferreira¹, Joana E. Coelho¹, Svenja König³, Sébastien Moreno², Francisco J. Enguita¹, Michael Willem⁴, Stefan Kins³, Hélène Marie², Luísa V. Lopes¹ and Paula A. Pousinha². Aging Cell. 2023. E13778.

https://doi.org/10.1111/acel.13778

¹ Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes, Faculdade de Medicina de Lisboa, Portugal

² Université Côte d'Azur, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR 7275, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC), France

³ Division of Human Biology and Human Genetics, University of Kaiserslautern, Alemagne

⁴ Biomedical Center (BMC), Division of Metabolic Biochemistry, Faculty of Medicine, Ludwig‐Maximilians‐Universität München, Alemagne.