La protéine de liaison à l'ARN SAM68, un chef d'orchestre de l'adhésion des cellules endothéliales

L'angiogenèse est le processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. Ce processus repose sur la modification des propriétés adhésives des cellules endothéliales vasculaires ainsi que sur la production et l'assemblage de leur matrice extracellulaire (MEC) spécialisée, appelée membrane basale. L'adhésion des cellules endothéliales est médiée par des interactions entre les composants de la MEC et les récepteurs transmembranaires (intégrines) qui, une fois engagés, entraînent la formation de complexes d'adhésion multimoléculaires dynamiques qui régulent l'organisation du cytosquelette et la transmission des forces (mécanotransduction) pour la migration et la fonction des cellules. Des études récentes suggèrent que la production locale de protéines aux sites d'adhésion contribue à leur consolidation et à leur maturation.

Récemment, les cribles protéomiques réalisés sur les sites d'adhésion ont identifié la présence de protéines de liaison à l'ARN (RBP) ayant des fonctions de régulation de l'expression génétique. SAM68 (Src associated in mitosis, of 68 kDa), un membre de la famille STAR (signal transduction and activation of RNA metabolism), est l'une de ces protéines connues pour réguler à la fois la biogenèse de l'ARN et la transduction du signal en jouant un rôle d'échafaudage après l'activation du récepteur à la surface de la cellule. En effet, il a été démontré que SAM68 s'associe à la kinase Src et participe à l'épissage alternatif des gènes codant pour la MEC et les protéines associées à la MEC, comme la tenascine-C et la glycoprotéine de surface cellulaire CD44 impliquée dans l'adhésion/migration. Dans le contexte de l'angiogenèse et de l'adhésion des cellules endothéliales, les chercheurs ont émis l'hypothèse que la RBP SAM68 pourrait constituer un relais moléculaire pendant la mécanotransduction (médiée par les intégrines) en participant à la formation d'adhésions focales et aux réponses transcriptionnelles/post-transcriptionnelles en aval qui régule le phénotype angiogénique. En utilisant des cultures primaires de cellules endothéliales humaines en 2 et 3 dimensions, les chercheurs ont montré que la RBP SAM68 participe à l'établissement d'adhésions focales par sa contribution à l'approvisionnement localisé d'ARNm (y compris le transcrit β-actine) requis pour la maturation des adhésions focales. De plus, ils ont démontré que SAM68 régule l'expression de gènes codant pour les protéines de la membrane basale, notamment via la régulation du promoteur du gène FN1, conditionnant ainsi la matrice sous-endothéliale et le phénotype angiogénique des cellules. En effet, dans un contexte tridimensionnel, la déplétion de SAM68 entrave le bourgeonnement des cellules endothéliales ainsi que leur organisation en pseudo-capillaires.

Ces travaux ouvrent la voie à l'exploration du rôle d'autres protéines de liaison à l'ARN en tant que régulateurs de la signalisation d'adhésion et à l'évaluation de leur fonction dans les processus d'angiogenèse physiologiques et pathologiques.

Pour en savoir plus :

Zeinab Rekad, Michaël Ruff, Agata Radwanska, Dominique Grall, Delphine Ciais, Ellen Van Obberghen-Schilling. Coalescent RNA-localizing and transcriptional activities of SAM68 modulate adhesion and subendothelial basement membrane assembly. eLIFE (2023)

Illustration : SAM68 régule la maturation des adhésions cellulaires et le conditionnement de la matrice sous les cellules endothéliales. Lors de l'activation de l'intégrine, une fraction cytoplasmique de SAM68 participe transitoirement à la stabilisation du complexe d'adhésion (adhésome), par la régulation de la signalisation des intégrines et la localisation de l'ARNm de la β-actine. Dans le noyau, SAM68 régule l'expression des gènes clés de la matrice sous-endothéliale, favorisant ainsi l'assemblage et le conditionnement de la membrane basale. Ces fonctions coalescentes de SAM68 favorisent l'adaptation des cellules endothéliales à leur microenvironnement et jouent un rôle important dans l'angiogenèse.