Vers une architecture génétique naturelle de la prolifération cellulaire

Les cellules souches sont d'une importance fondamentale pour comprendre le développement et les maladies de l'organisme. Pourtant, la manière dont la prolifération des cellules souches varie entre les individus et les populations naturelles reste méconnue. Une nouvelle étude, publiée dans Nature Communications par l'équipe de Christian Braendle de l'institut de Biologie Valrose, montre comment la variation naturelle du système de cellules souches germinales du nématode Caenorhabditis elegans peut être expliquée par des interactions moléculaires étonnamment complexes à travers le génome.

La régulation de la prolifération cellulaire est un aspect fondamental du développement de l'organisme, souvent coordonné par les niches de cellules souches. De petites perturbations dans l'activité des niches de cellules souches peuvent fortement déréguler la croissance et le maintien des tissus et provoquer des pathologies telles que le cancer.
Alors que des études génétiques chez les espèces animales ont révélé la conservation évolutive des mécanismes moléculaires clés régulant les cellules souches, la façon dont l'activité des systèmes de cellules souches est modulée par la diversité génétique présente dans les populations naturelles n'est pas encore connue.

En se concentrant sur la niche des cellules souches germinales du nématode Caenorhabditis elegans, la nouvelle étude montre que l'activité des cellules souches présente une forte variabilité dans les populations naturelles. En utilisant des approches génétiques quantitatives, les scientifiques ont identifié de multiples régions génomiques, interagissant les unes avec les autres, qui expliquent la variation naturelle quantitative de l'activité de la niche des cellules souches.

Ils ont notamment découvert une variation naturelle dans la région promotrice dans le gène Delta (lag-2), un signal essentiel pour maintenir les cellules souches germinales via la voie Notch, une voie moléculaire conservée au cours de l'évolution, qui joue également un rôle important dans le développement et la maladie chez l'homme.

Pour étudier les effets de cette variation naturelle dans le signal Delta (lag-2), et les interactions avec d'autres variants génomiques, les scientifiques ont généré des lignées de remplacement alléliques réciproques dans différentes souches naturelles de C. elegans grâce à la technologie CRISPR-Cas9. Contrairement aux attentes, l'effet phénotypique du variant naturel Delta (lag-2) dépendait fortement du génotype dans une deuxième région génomique, mais également du fond génétique pris dans sa globalité. Ainsi, on ne peut pas prédire a priori l'effet d'une mutation dans un gène clé régulant les cellules souches, en raison de phénomènes d’épistasie, caractérisée par des interactions gène-gène nonlinéaires.

 

En savoir plus :

Higher-order epistasis shapes natural variation in germ stem cell niche activity.
Sarah R Fausett, Asma Sandjak, Bénédicte Billard, & Christian Braendle
Nature Communications 2023, sous presse

Contact

Christian Braendle - Directeur de Recherche CNRS - +33 4 89 15 08 40 - Christian.BRAENDLE@univ-cotedazur.fr

Illustration

Le système de cellules souches germinales chez le nématode. La zone progénitrice germinale, située à l'extrémité distale de chaque bras de gonade, contient des cellules souches et progénitrices à division mitotique. La population des cellules souches germinales est maintenue par la signalisation Delta/Notch de la cellule somatique de l'extrémité distale (vert), qui enveloppe les cellules distales. Le ligand Delta (LAG-2) active le récepteur Notch (GLP-1) dans les cellules germinales pour maintenir les cellules souches tout en empêchant l'entrée en méiose. Les cellules germinales se différencient en progéniteurs de gamètes à travers les stades méiotiques au fur et à mesure qu'elles progressent vers l'extrémité proximale du bras de gonade.